Nature：揭示干细胞忘记过去和预知未来命运的新机制

2019年11月12日

2019年11月12日讯/生物谷BIOON/—干细胞都具有分化为体内任何特定细胞的潜力。因此，科学家们试图回答一些基本问题：是什么决定着干细胞的发育命运以及它们何时和为何失去了发育成任何细胞的潜力。

如今，在一项新的研究中，来自丹麦哥本哈根大学诺和诺德基金会干细胞生物学中心的研究人员发现干细胞如何失去这种潜力，因而可以说“忘记了过去”。他们证实称为转录因子的蛋白所起的作用与科学家们认为的不同。30年来，传统观点认为转录因子是基因表达的引擎，通过开启和关闭基因来触发这些变化。然而，这项新的研究揭示了完全不同的东西。相关研究结果于2019年11月6日在线发表在Nature期刊上， 论文标题为“Dynamic lineage priming is driven via direct enhancer regulation by ERK”。

论文通讯作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会干细胞生物学中心团队负责人Joshua Brickman教授解释道，“我们以前认为转录因子会驱动决定基因是否表达并随后翻译成相应蛋白的过程。我们的新结果表明转录因子可能更类似于细胞的记忆。只要转录因子结合到一个基因上，这个基因就可以被读取（开启），但是细胞接收到的外部信号似乎决定了这个基因是开启还是关闭。一旦转录因子消失，细胞就不再能够回到它们的起点。”

细胞如何从一种状态缓慢发展到另一种状态是理解多细胞生物中细胞行为的关键。研究干细胞的科学家们认为这至关重要，这就是为什么他们不断尝试完善技术，将人体中最基本的细胞发育为各种特定类型的细胞，这些特定类型的细胞可以用于各种用途，比如再生受损的组织。然而，到目前为止，研究让细胞切换身份所需的信号非常困难，这是因为要使培养皿中的所有细胞同时做同一件事是非常困难的。

以蛋白为中心的观点

这些研究人员开发了一种干细胞模型来模拟细胞对信号的反应，并首次利用它精确确定基因在响应干细胞中的信号时开启和关闭所涉及的事件的顺序。他们能够描述基因是如何开启和关闭的，以及在什么情况下细胞可以朝某个方向发育，但随后可以选择返回到起点。

这项研究的一部分涉及使用先进的质谱技术测量细胞中的蛋白如何通过磷酸化加以修饰，这种技术是通过与诺和诺德基金会蛋白研究中心的Jesper Olsen团队的重要合作而获得的。它使得这些研究人员能够对细胞中的单个蛋白如何对外界信号作出反应进行独特的深刻描述。

旧科学问题的新答案

这些结果令人惊讶。尽管以前无法像这项新的研究那样准确地测量细胞转录过程的发生顺序，但是传统观点是转录因子作为开启-关闭开关对于启动单个基因的转录至关重要。但是，对于胚胎干细胞和潜在其他类型的细胞，情况就不同了。

论文第一作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会干细胞生物学中心助理教授William Hamilton解释道，“转录因子仍然是关键信号，但并不像先前所认为的那样驱动这种过程。一旦它们在那里存在，基因就被读取，并且在基因被读取后，它们会待一段时间。当它们离开时，基因可被读取的窗口被再次关闭。你可以将这与飞机经过时在天空中看到的蒸气般的轨迹进行比较。它们徘徊了一段时间，但又慢慢消失了。”

这一发现是最重要的基础知识，它改变了分子生物学的基本假设。对于研究干细胞和癌症生物学的科学家们而言，这些新结果尤其重要。他们提供了关于细胞如何发育、参与发育的途径如何决定细胞何时发生变化以及何时到达不归路的新见解。这些途径也被发现在癌症中经常发生突变，并且这项新研究中的结果对于研究恶性肿瘤产生将具有重要意义。

Brickman总结道，“在这个研究项目中，我们着重关注FGF（成纤维细胞生长因子）-ERK（细胞外信号调节激酶）信号通路，这是一个从细胞表面受体到细胞核内DNA的信号通路。这个通路在许多类型的癌症中发生功能失调，因此，我们希望这项新研究中的许多数据将有助于了解癌症生物学的各个方面，为开发特异性地靶向癌细胞中这一信号通路的新方法指明方向。”（生物谷 Bioon.com）