Cell Reports:巨噬细胞NAD+代谢的一种新的调节机制

2022年04月08日

巨噬细胞等先天免疫细胞负责快速识别病原体，启动针对感染的炎症和免疫反应。最近的研究表明，巨噬细胞的激活需要代谢重新编程来满足对能量和生物合成的强烈需求。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是代谢氧化还原反应中必不可少的小分子辅因子，接受来自糖酵解和三羧酸中间体的高能电子以支持氧化磷酸化。

NAD+可由色氨酸通过新的犬尿氨酸途径合成，或由烟酸通过Preiss-Handler(PH)途径合成，或通过回收途径合成。NAD+由NAD+消耗酶消耗，包括sirtuins、聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和NAD+水解酶CD38和CD157。

因此，细胞内NAD+浓度是其合成和消耗之间的平衡，其动态平衡在衰老和代谢性疾病中经常被破坏。然而，调节巨噬细胞内NAD+代谢的分子机制在很大程度上仍不清楚。

PTIP通过调节CD38表达促进巨噬细胞炎症来调节NAD+代谢

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110603

近日，武汉大学的研究者们在“Cell Reports”杂志上发表了题为“PTIP governs NAD+ metabolism by regulating CD38 expression to drive macrophage inflammation”的文章，该研究揭示了PTIP通过调节NAD+代谢在微调巨噬细胞炎症反应中的关键作用。

在本研究中，研究者发现PTIP通过调节CD38的表达来调控巨噬细胞中的NAD+代谢，并且是巨噬细胞炎症所必需的。通过将组蛋白修饰与NAD+代谢基因表达谱相结合，研究者发现PTIP是调节CD38表达的关键因素，CD38是巨噬细胞中主要的NAD+消耗酶。

有趣的是，研究者发现PTIP缺失损害了原代小鼠和人巨噬细胞的促炎反应，促进了它们的代谢从糖酵解向氧化磷酸化的转变，并通过下调CD38的表达改变了NAD+代谢。从机制上，确定了CD38的内含子增强子。PTIP通过与乙酰转移酶p300协同作用，建立富含H3K27ac的CD38活性增强子，从而调节CD38的表达。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110603

虽然研究者清楚地证实CD38的内含子增强子受PTIP调控，但未来使用缺失该内含子增强子区域的转基因动物模型的研究可能会更清楚地了解它在体内环境中对CD38表达的调节作用。

此外，虽然观察到HDAC1和HDAC2与PTIP的相互作用，但其在调节PTIP功能中的作用还有待进一步研究。值得注意的是，目前还不清楚p300是否与HDAC竞争与PTIP相互作用，这需要在未来进行研究。（生物谷 Bioon.com）